Ototoxicidad

INTRODUCCIÓN

Existen varios medicamentos de uso corriente en medicina que son ototóxicos.   Quizás los más notorios son los aminoglucósidos (AMG) que incluyen drogas como la kanamicina , neomicina y estreptomicina.  Estos producen cambios en la estría vascular y un efecto severo y preferencial  sobre las células ciliadas externas.

En las primeras etapas de la intoxicación los cambios en esas células incluyen pérdida de los enlaces entre los estereocilios , fusión de sus membranas y desaparición de estereocilios.   Taambién se observan cambios en los organelos celulares internos.    En las células más severamente afectadas el cuerpo celular degenera, se transforma en una cicatriz y las células de soporte adyacentes se expanden para llenar el espacio que queda en la lámina reticular.

Las hipótesis sobre los probables mecanismos de acción consideran 3 etapas:

a.  las moléculas de aminoglucósidos positivamente cargadas interactúan con la capa de glucoconjugados cargados negativamente en la membrana celular.   Cuándo esto ocurre alrededor de los estereocilios permite que las membranas se fusionen , y que se unan entonces los estereocilios.

b.  se ha sugerido que los aminoglucósidos pueden ser tomados activamente por la membrana para unirse al bifosfato de fosfatidil-inositol que ésta posee.   Esto conduciría a cambios estructurales en la membrana haciéndola permeable e interfiriendo con el sistema fosfoinositido del cual se sabe que en otras células actúa como un sistema de  segundo mensajero que controla el metabolismo intracelular.

c.  una vez dentro de la célula los aminoglucósidos pueden perturbar una variedad de reacciones intracelulares , como se sabe por análisis bioquímicos de otros sistemas , tales como metabolismo del RNA , síntesis de proteínas y metabolismo de los hidratos de carbono.

De acuerdo a estas hipótesis la susceptibilidad de  las células ciliadas externas al daño se explicaría porque tienen una alta tasa de metabolismo y especialmente altos niveles de metabolismo fosfoinositido.   Es posible que estas propiedades estén relacionadas al papel de estas células en la amplificación activa de la onda viajera mecánica.

Con respecto a la etiología de la ototoxicidad por AMG se puede revisar la página Herencia Mitocondrial, en este mismo website.

Otro grupo de ototóxicos son los diuréticos como el ácido etacrínico y la furosemida que reducen la absorción de líquidos en el riñón inhibiendo la absorción activa de Cl- en el asa de Henle.   Sus efectos se producen principalmente sobre la estría vascular aunque también se han observado efectos sobre las células ciliadas.  El mecanismo de estos efectos no ha sido reportado en detalle como lo ha sido el de los aminoglucósidos.

Otras drogas ototóxicas incluyen salicilatos (aspirina) , quinina y drogas que contienen arsénico.

A continuación se analizan estas situaciones.

vías y sitios de acción de algunos ototóxicos ; revisar el texto a continuación para guiarse

vías y sitios de acción de algunos ototóxicos ; revisar el texto a continuación para guiarse

AMINOGLUCÓSIDOS – DAÑO COCLEAR

los siguientes AMG originan en forma preferente lesiones en las células sensoriales de la  cóclea :

NEOMICINA    KANAMICINA    NEOMICINA

lesión ciliar por Kanamicina

lesión ciliar por Kanamicina

AMINOGLUCÓSIDOS – DAÑO VESTIBULAR

es originado de forma preferente por :

GENTAMICINA

células ciliadas normales

células ciliadas dañadas por gentamicina


TOXINAS BACTERIANAS

Las bacterias que causan infecciones óticas agudas y crónicas producen endo y exotoxinas que pueden penetrar al oído interno por las ventanas (especialmente la ventana redonda) , la estría vascular o el acueducto coclear.

En las meningitis por neumococo ( Streptococcus pneumoniae) puede coexistir daño periférico y central.  Su toxina ( neumolisina ) alcanza altos valores en el espacio subaracnoideo tras el tratamiento con antibióticos que destruyen la bacteria liberando la toxina que llega a la cóclea a través del acueducto coclear , y afecta las células ciliadas internas y la tercera fila de las ciliadas externas.

Una vez que atraviesa las membranas celulares precipita una cascada de acontecimientos que se inician con la liberación de NO (óxido nítrico), producción excesiva de glutamato y acción EXCITOTÓXICA sobre los receptores aferentes de NMDA , apertura de canales sinápticos de Ca, lesión de las dendritas aferentes y posteriormente de la neurona espiral.

ERITROMICINA

Es un antibiótico (macrólido) que en dosis superiores a 2 gr/día puede originar daño auditivo permanente.   Afecta a las frecuencias conversacionales a diferencia de los AMG. En los potenciales evocados auditivos de tronco cerebral se observa una latencia aumentada de la onda V con primeras ondas normales , sugiriendo lesión sobre vías nerviosas centrales.

QUININA

Proviene del árbol Cinchona de Sudamérica.  Su acción ototóxica está relacionada con su concentración en la perilinfa

Bloquea los canales de K en ambas células sensoriales afectando en una primera etapa los potenciales microfónicos y de sumación.

Se usa en dosis mínimas en la fabricación de bebidas refrescantes , por lo que su uso se prohibe a los pilotos antes de los vuelos.

ASPIRINA

La dosis tóxica está por encima de 2-5 gr / día

Tiene una dinámica multifactorial:

Efecto inicial: prostaglandinas ↑ leucotrienos    ocasionando vasoconstricción y aumento de la conductancia del K+  en células ciliadas externas e internas.

CILIADAS EXTERNAS bloqueo del metabolismo

de EOA

de potenciales microfónicos

CILIADAS INTERNAS aumento de la depolarización que ocasiona un aumento de la actividad del nervio auditivo

CARBOPLATINO

Su daño es específico sobre las ciliadas internas y por lo tanto se observa:

-destrucción de las células ciliadas internas con desaparición de los potenciales de acción

-conservación de las células ciliadas externas , de los potenciales microfónicos y de los productos de distorsión

DIURÉTICOS

Las estructuras diana de los diuréticos en el oído interno son:

– la estría vascular  (células marginales)

– en forma leve las regiones secretoras del laberinto posterior    (células oscuras)

En el riñón los diuréticos de asa actúan exclusivamente inhibiendo la absorción de Cl en el asa ascendente de Henle , pero en la endolinfa no se observan variaciones en la concentración de Cl.  Además la acción sobre la estría vascular es múltiple. Inhiben la bomba de K en la estría reduciendo el transporte activo de ATP y disminuye el gradiente de K entre endolinfa y perilinfa.  El potencial endolinfático disminuye de +80mV a -40mV.  Los diuréticos de asa no son tóxicos para el laberinto posterior. Los diuréticos de asa son casi exclusivamente tóxicos para la estría vascular por que se ha llegado a proponer el nombre de striatoxic para definir su mecanismo de acción– las aves , desprovistas de estría vascular , no presentan alteraciones cocleares por los diuréticos

– la toxicidad del ácido etacrínico tiene una incidencia del 7% y causa caída simétrica de frecuencias altas y medias

– la furosemida es ototóxica desde concentraciones plasmáticas de 50mg/ml

– todos los cambios descritos son reversibles

TÓXICOS AMBIENTALES

CASO CLINICO

L.P.O   paciente de sexo femenino, 65 años , consulta el 21.8.07 , quien refiere lo siguiente :

dedes hace 3 años sufre de un TINNITUS “violento” en OI de comienzo súbito + cefalea punzante holocránea , que la despertaba a medianoche ; la cefalea se ha ido localizando en hemisferio izquierdo , no es permanente , dura 1 día y puede pasar hasta 4 días sin dolor,;considera su audición normal , pero el TINNITUS  ES  PERMANENTE.  Sus molestias comenzaron mientras dormía la noche del día en que inhaló cloro (estuvo limpiando más de 15’ con cloro doméstico sin diluir en un baño cerrado , como a las 2 pm) e inmediatamente después de la inhalación , tuvo intensa cefalea , epistaxis por FNI y algiacusia+++ (“no soportaba los ruidos”).  Además tuvo vértigo rotatorio al inicio de sus molestias“ : las cosas giraban , el piso ondulaba”.  Meses después de la inhalación de cloro , en clase de baile ,se fué hacia atrás y tuvo nuevamente un vértigo rotatorio ; hasta hace poco tiempo presentaba  desequilibrio en forma ocasional.

probable lesión por cloro de uso doméstico

probable lesión por cloro de uso doméstico


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