Excitotoxicidad

Es un mecanismo fisiopatológico neurotóxico involucrado en el TINNITUS,  la OTOTOXICIDAD,  TRAUMATISMO ACÚSTICO , PRESBIACUSIA y en la acción de la toxina del Neumococo (neumolisina) sobre las células ciliadas internas.

Este mecanismo también está presente en las siguientes enfermedades neurológicas no audiológicas : ACCIDENTE CEREBRO-VASCULAR, TRAUMATISMO ENCÉFALO-CRANEANO  (TEC) , ALZHEIMER , ENFERMEDAD DE PARKINSON , HIPOGLICEMIA Y STATUS EPILÉPTICO.

El fenómeno de excitotoxicidad se produce en relación al receptor de glutamato denominado N-methyl-D-aspartate (NMDA).  

 

receptor NMDA

receptor NMDA

 

NEUROTRANSMISORES EXCITATORIOS 

La gran mayoría de las neuronas excitatorias del sistema nervioso central funcionan con glutamato como principal neurotransmisor en la sinapsis (se llaman neuronas  glutamatérgicas).  El glutamato es el neurotransmisor más importante para la función normal del encéfalo, y está especialmente relacionado a la MEMORIA EPISÓDICA ( memoria de aprendizaje) , cuya área crítica es el HIPOCAMPO , a través  del mecanismo de LTP (Potenciación de Largo Plazo).

LA VÍA AUDITIVA ASCENDENTE (aferente) es glutamatérgica.

Los fenómenos de excitotoxicidad en esta vía se han observado en:

     – la sinapsis célula ciliada interna / terminal aferente de la neurona bipolar

     – el colículo inferior

LA VÍA AUDITIVA DESCENDENTE  (eferente) es acetilcolinérgica (AchCoy también  en parte dopaminérgica y  noradrenérgica.

NEUROTRANSMISORES INHIBITORIOS

En las vías auditivas centrales los neurotransmisores inhibidores son esencialmente:

1.  GABA  (ACIDO GAMA-AMINOBUTIRICO)

Los receptores postsinápticos GABA activan los canales iónicos, permitiendo el paso de Cl-  hacia el interior de la neurona, provocando una hiperpolarización y frenando la capacidad de enviar un estímulo eléctrico

2.  GLICINA

RECEPTOR NMDA

1.  ACTIVACIÓN HABITUAL

en la activación habitual el glutamato es liberado a la sinapsis alcanzando niveles altos (aprox. 1mM) pero solo por pocos milisegundos. siendo captado nuevamente , para su reutilización , tanto por la célula presináptica como la célula glial por transportadores específicos.

La síntesis de glutamato a través de la glutamina

La síntesis de glutamato a través de la glutamina

1.     el glutamato , liberado en la sinapsis , activa al receptor AMPA

2.     el receptor AMPA activa al neurotransmisor glicina para que este  se una a su correspondiente sitio en el receptor NMDA

3.     lo que activa a su vez al glutamato para que se una a su respectivo receptor en el NMDA

4.     esto desencadena un proceso en que se moviliza el Mg liberando el canal iónico y permitiendo el ingreso de Ca++ al cuerpo celular 
          

receptor NMDA en la membrana neuronal

receptor NMDA en la membrana neuronal

 

el glutamato induce la apertura del canal iónico y el ingreso de iones Ca++ al interior de la neurona

el glutamato induce la apertura del canal iónico y el ingreso de iones Ca++ al interior de la neurona

 

2.     POTENCIALES SINÁPTICOS DE LARGA DURACIÓN

en el proceso de formación de los potenciales sinápticos de larga duración (LTPlong term potentiation) ,  ingresa  Ca++ a la neurona post-sináptica y la liberación retrógada de óxido nítrico realimenta la síntesis de glutamato siendo la base de la coactivación de dos neuronasmecanismo biológico de la MEMORIA DE LARGO PLAZO 

3.    EXCITOTIXICIDAD

Cantidad muy elevada de glutamato en el espacio extracelular provoca la activación excesiva de los receptores NMDA que excitan a la neurona  post-sináptica hasta la muerte en dos etapas:

1)  el fenómeno inicial que altera este ciclo es el aporte disminuído de oxígeno (anoxia celular) que hace más lenta la recaptación de glutamato en la célula presináptica y en la célula glial por los transportadores , proceso dependiente de energía

       a. se produce un edema agudo masivo (dependiente de AMPA-  kainato) en soma neuronal y dendritas aferentes tipo I

       b. ruptura de estructuras post-sinápticas con pérdida de la función

      ( Si el daño es originado en un TRAUMA ACÚSTICO , en un plazo de 5 días puede recuperarse en forma parcial o total los potenciales cocleares)

2)  si la noxa (daño) es muy intensa o repetida el proceso pasa a una segunda etapa :

   – funcionalmente se observa incremento de Ca2+ intracelular que desencadena una cascada celular metabólica autodestructiva en que participan muchas enzimas calcio-dependientes               ( fosfatasas ,proteasas , lipasas )    

  – al final se activan genes “de la muerte” ( característicos de la muerte celular programada o apoptosis ) , en el soma neuronal ubicado en en ganglio espiral.


ÁCIDO DOMOICO

 Un ejemplo de la hiperactivación de los NMDA es el siguiente:

el ácido domoico, un análogo químico del glutamato , pero que no existe en el cerebro, es un producto natural de ciertas algas marinas y puede concentrarse en animales que se alimentan por filtración (moluscos)

-la ingestión de moluscos contaminados con ácido domoico provoca daño neurológico como convulsiones graves y amnesia

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